注射劑無菌保證工藝是指為實現(xiàn)規(guī)定的無菌保證水平所采取的經(jīng)過充分驗證后的滅菌（無菌）生產(chǎn)工藝。目前，注射劑的無菌保證工藝主要有兩種： 

      1.終端滅菌工藝：在控制微生物污染量的基礎(chǔ)上，在藥品灌封后，通過濕熱滅菌方式除菌。一般來說，本方法成本低，無菌保證水平高，適宜于大容量注射劑和小容量注射劑的滅菌。  

      2.無菌生產(chǎn)工藝：在無菌系統(tǒng)環(huán)境下，通過除菌過濾法或無菌操作法，以防止污染為目的，消除導(dǎo)致污染的各種可能性來保證無菌水平。一般來說，由于本方法對環(huán)境系統(tǒng)的要求高，且影響無菌操作的因素多而使得無菌保證水平比終端滅菌工藝低。無菌生產(chǎn)工藝一般適宜于粉針劑，亦可適宜于臨床需要但不能進行終端滅菌的小容量注射劑。        由此，終端滅菌工藝和無菌生產(chǎn)工藝具有不同的系統(tǒng)要求、不同的除菌方法和不同的無菌保證結(jié)果。  

      評價無菌保證工藝是否有效曾一度主要通過對終產(chǎn)品抽樣進行無菌檢驗來判斷；由于微生物在產(chǎn)品中的分布是不均勻的，且抽檢樣品的數(shù)量有限，故抽檢的結(jié)果不能真實代表整批產(chǎn)品的無菌狀態(tài)。G際上更為注重?zé)o菌保證工藝的設(shè)計是否合理、所用的設(shè)備與工藝是否經(jīng)過充分的驗證，在此基礎(chǔ)上，切實按照驗證后的工藝進行生產(chǎn)，這樣才能保證滅菌（無菌）工藝的可靠性。  

      在業(yè)界，常用“無菌保證水平”（Sterility Assurance Level,SAL）概念來評價滅菌（無菌）工藝的效果，SAL的定義為產(chǎn)品經(jīng)滅菌/除菌后微生物殘存的概率。該值越小，表明產(chǎn)品中微生物存在的概率越小。為了保證注射劑的無菌安全性，G際上一致規(guī)定，采用濕熱滅菌法的SAL不得大于10-6，即滅菌后微生物存活的概率不得大于百萬分之一；而采用無菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品，其SAL一般只能達到10-3，故僅限于臨床必需注射給藥而確實無法耐受終端滅菌的產(chǎn)品。無菌生產(chǎn)工藝只適用于粉針劑或部分小容量注射劑。       一、注射劑劑型選擇的原則  

      注射劑包括大容量注射劑（50ml以上）、小容量注射劑（20ml以下）以及粉針劑三種劑型。不同的劑型所采用的滅菌工藝可能不同，進而會影響產(chǎn)品的SAL，因此在評價無菌保證工藝時，需shou先評價劑型選擇的合理性。        在遵循劑型選擇一般原則的基礎(chǔ)上，從無菌保證水平的角度考慮，注射劑劑型選擇的一般原則如下：1．shou先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無菌保證水平的高低。原則上**劑型應(yīng)能采用終端滅菌工藝（F0≥8），以保證SAL≤10-6。  

      2．對于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝（F0≥8）且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用無菌生產(chǎn)工藝的劑型。通常無菌生產(chǎn)工藝僅限于粉針劑或部分小容量注射劑。  

      3．注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，如無充分的依據(jù)，所改劑型的無菌保證水平不得低于原劑型。 

      二、無菌保證工藝的技術(shù)要求        1．大容量注射劑  

      （1） 應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議**過度殺滅法（F0≥12），如產(chǎn)品不能耐受過度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法(8≤F0<12)，但均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認可。  

      （2） 如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應(yīng)盡量優(yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確實無法耐受，則應(yīng)考慮選擇其他劑型，而非大容量注射劑。  

      （3） 工藝驗證：應(yīng)進行規(guī)范的滅菌工藝驗證，部分驗證工作可結(jié)合生產(chǎn)線驗證一并進行。主要包括以下試驗：        ① 滅菌前微生物污染水平測定，包括滅菌前產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性D值的測定；        ② 熱穿透試驗；  

      ③ 微生物挑戰(zhàn)試驗：所用生物指示劑的耐熱性及數(shù)量應(yīng)對滅菌工藝構(gòu)成必要的挑戰(zhàn)，生物指示劑的耐熱性應(yīng)大于產(chǎn)品中常見污染菌的耐熱性。        2．粉針劑  

      采用無菌生產(chǎn)工藝的粉針劑，應(yīng)能保證SAL不大于10-3。這主要依賴于無菌生產(chǎn)工藝是否嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的要求進行生產(chǎn)與驗證。        （1）凍干粉針劑  

      凍干粉針劑無菌生產(chǎn)工藝的驗證中的設(shè)備驗證、環(huán)境監(jiān)測是凍干粉針劑生產(chǎn)線GMP要求的常規(guī)內(nèi)容；培養(yǎng)基灌裝驗證是對設(shè)備、環(huán)境以及人員操作的一種系統(tǒng)驗證，是判斷無菌保證水平的關(guān)鍵手段。 常規(guī)的工藝驗證試驗包括：  

      ①培養(yǎng)基模擬灌裝驗證試驗：**少在線灌裝三批，每批的批量詳見附表，每瓶產(chǎn)品均應(yīng)進行無菌檢查，判斷該試驗是否合格的標(biāo)準(zhǔn)見附表。  

      ②除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗證試驗：包括過濾系統(tǒng)相容性測試、過濾前后濾膜完整性測試、濾膜的微生物截留量測試。        （2）無菌分裝粉針劑  #p#分頁標(biāo)題#e#

    無菌分裝粉針劑的質(zhì)量保證主要依賴于無菌生產(chǎn)線的基本條件和對生產(chǎn)工藝各環(huán)節(jié)嚴(yán)格的質(zhì)量控制。生產(chǎn)工藝的控制和驗證要求對不同的無菌分裝產(chǎn)品是一致的。嚴(yán)格執(zhí)行GMP的有關(guān)要求，是無菌粉針劑生產(chǎn)的重要質(zhì)量保證。      工藝驗證工作主要為培養(yǎng)基灌裝驗證試驗。灌裝的批數(shù)、批量與合格標(biāo)準(zhǔn)見附表。  

      對于同時申報無菌分裝用原料藥的產(chǎn)品，需關(guān)注原料藥精制、干燥、包裝應(yīng)在百級環(huán)境下進行。如涉及無菌分裝用輔料，技術(shù)要求同前。        3．小容量注射劑  

      （1）應(yīng)**終端滅菌工藝，相關(guān)技術(shù)要求同大容量注射劑。 （2）如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝的品種，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)技術(shù)要求同凍干粉針劑。  

      （3） 對于過濾除菌工藝同時采用了流通蒸汽輔助滅菌的品種，建議修改為終端滅菌工藝，技術(shù)要求同大容量注射劑；對確實無法采用終端滅菌工藝的品種，應(yīng)修改為無菌生產(chǎn)工藝，技術(shù)要求同凍干粉針劑。        對于采用無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的小容量注射劑，生產(chǎn)線的驗證應(yīng)結(jié)合無菌生產(chǎn)工藝進行。        三、其它相關(guān)要求  

      1．在劑型選擇的研究中，為判斷滅菌工藝對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，應(yīng)進行滅菌前后產(chǎn)品質(zhì)量對比的研究，且應(yīng)注意考察條件和方法的合理性，考察項目需全面，相關(guān)分析方法需驗證。同時研究用樣品應(yīng)具有代表性。  

      2.容器的密封性對于無菌產(chǎn)品在有效期內(nèi)保持無菌性能具有重要作用，故非常有必要推動此項工作，建議申報單位在工藝研究、包裝材料的選擇以及穩(wěn)定性研究中，加強容器密封性的考察。